Harry Sinclair Lewis est né le 7 février 1885 à Sauk Center, Minnesota, le plus jeune de trois garçons. Sauk Center, une ville bucolique de 2 800 habitants des Prairies, abritait principalement des familles scandinaves, et Lewis a déclaré qu'il "fréquentait l'école publique ordinaire, ainsi que de nombreux Madsens, Olesons, Nelsons, Hedins, Larsons", dont beaucoup deviendraient des modèles pour personnages dans ses romans.
Lewis s'est inscrit à Yale Univesity en 1903 et s'est rapidement impliqué dans la vie littéraire sur le campus, écrivant pour la revue littéraire et le journal universitaire, ainsi que travaillant comme journaliste à temps partiel à l'Associated Press et au journal local. Il n'a obtenu son diplôme qu'en 1908, après s'être absenté pour vivre dans la colonie collaborative Helicon Home d'Upton Sinclair dans le New Jersey et s'est rendu au Panama.
Pendant quelques années après Yale, il a dérivé d'un océan à l'autre et d'un emploi à l'autre, travaillant comme journaliste et éditeur tout en travaillant sur des nouvelles. En 1914, il voyait constamment sa courte fiction dans des magazines populaires comme le Saturday Evening Post, et a commencé à travailler sur des romans.
Entre 1914 et 1919, il publie cinq romans: Notre M. Wrenn, La piste du faucon, Le travail, Les innocents, et Air gratuit. "Ils sont tous morts avant que l'encre ne soit sèche", a-t-il déclaré plus tard..
Avec son sixième roman, Rue principale (1920), Lewis a finalement trouvé un succès commercial et critique. Recréant le Sauk Centre de sa jeunesse sous le nom de Gopher Prairie, sa satire brûlante de l'insularité bornée de la vie dans une petite ville a été un succès auprès des lecteurs, vendant 180 000 exemplaires au cours de sa première année seulement.
Lewis s'est délecté de la controverse entourant le livre. «L'un des mythes américains les plus précieux était que tous les villages américains étaient particulièrement nobles et heureux, et ici un Américain a attaqué ce mythe», écrivait-il en 1930. «Scandaleux».
Rue principale a été initialement choisi pour le prix Pulitzer de fiction en 1921, mais le conseil d'administration a annulé les juges parce que le roman ne «présentait pas l'atmosphère saine de la vie américaine» dictée par les règles. Lewis n'a pas pardonné la légère, et quand il a reçu le Pulitzer en 1926 pour Arrowsmith, il l'a refusé.
Lewis a suivi Rue principale avec des romans comme Babbitt (1922), Arrowsmith (1925), Mantrap (1926), Portique Elmer (1927), L'homme qui connaissait Coolidge (1928), et Dodsworth (1929). En 1930, il est devenu le premier Américain à recevoir le prix Nobel de littérature "pour son art de description vigoureux et graphique et sa capacité à créer, avec humour et humour, de nouveaux types de personnages".
Dans sa déclaration autobiographique au comité Nobel, Lewis a noté qu'il avait parcouru le monde, mais «mon vrai voyageur [sic] a été assis dans des voitures Pullman fumant, dans un village du Minnesota, dans une ferme du Vermont, dans un hôtel à Kansas City ou Savannah, écoutant le drone quotidien normal de ce qui est pour moi les personnes les plus fascinantes et exotiques du monde - les citoyens moyens des États-Unis, avec leur amitié avec les étrangers et leurs taquineries rudes, leur passion pour l'avancement matériel et leur idéalisme timide , leur intérêt pour le monde entier et leur provincialisme vantard - les complexités complexes qu'un romancier américain a le privilège de représenter. »
Lewis s'est marié deux fois, le premier à Vogue rédactrice en chef Grace Hegger (de 1914 à 1925) puis à la journaliste Dorothy Thompson (de 1928 à 1942). Chaque mariage a abouti à un fils, Wells (né en 1917) et Michael (né en 1930). Wells Lewis a été tué au combat en octobre 1944, au plus fort de la Seconde Guerre mondiale.
En tant qu'auteur, Lewis a été extrêmement prolifique, écrivant 23 romans entre 1914 et sa mort en 1951. Il a également écrit plus de 70 nouvelles, une poignée de pièces de théâtre et au moins un scénario. Vingt de ses romans ont été adaptés au cinéma.
À la fin des années 1930, des années d'alcoolisme et de dépression érodaient à la fois la qualité de son travail et ses relations personnelles. Son mariage avec Dorothy Thompson a échoué en partie parce qu'il pensait que son succès professionnel le faisait paraître petit en comparaison, et il était de plus en plus jaloux que d'autres écrivains devenaient des légendes littéraires tandis que son œuvre tombait dans une relative obscurité.
Son cœur affaibli par une consommation excessive d'alcool, Lewis mourut à Rome le 10 janvier 1951. Ses restes incinérés furent rendus au Sauk Center, où il fut enterré dans le complot familial..
Dans les jours qui ont suivi sa mort, Dorothy Thompson a écrit un éloge funèbre national pour son ancien mari. «Il a beaucoup blessé beaucoup de gens», a-t-elle observé. «Car il y avait de grandes blessures en lui-même, qu'il faisait parfois subir aux autres. Pourtant, au cours des 24 heures qui ont suivi sa mort, j'ai vu certains de ceux qu'il a blessés le plus fondus en larmes. Quelque chose a disparu, quelque chose de prodigue, de grivois, de grand et de haut. Le paysage est plus terne. »