Littéralement, le nom Mésopotamie signifie "la terre entre les fleuves" en grec; meso est "milieu" ou "entre" et "potam" est un mot racine pour "rivière", également vu dans le mot hippopotame ou "cheval de rivière". La Mésopotamie était l'ancien nom de ce qui est aujourd'hui l'Irak, la terre entre le Tigre et l'Euphrate. Il a parfois également été identifié avec le Croissant fertile, bien que techniquement le Croissant fertile ait englobé des parties de ce qui est maintenant plusieurs autres pays du sud-ouest de l'Asie..
Les rivières de la Mésopotamie ont inondé de façon régulière, apportant beaucoup d'eau et une nouvelle couche arable riche des montagnes. En conséquence, cette zone a été l'un des premiers endroits où les gens vivaient de l'agriculture. Il y a 10 000 ans, les agriculteurs de Mésopotamie ont commencé à cultiver des céréales comme l'orge. Ils ont également domestiqué des animaux tels que des moutons et du bétail, qui ont fourni une autre source de nourriture, de la laine et des peaux et du fumier pour fertiliser les champs..
À mesure que la population de la Mésopotamie augmentait, la population avait besoin de plus de terres pour cultiver. Afin d'étendre leurs fermes dans les zones désertiques sèches plus éloignées des rivières, ils ont inventé une forme compliquée d'irrigation utilisant des canaux, des barrages et des aqueducs. Ces projets de travaux publics leur ont également permis de contrôler les inondations annuelles du Tigre et de l'Euphrate, bien que les rivières aient encore submergé les barrages assez régulièrement..
En tout cas, cette riche base agricole a permis aux villes de se développer en Mésopotamie, ainsi qu'aux gouvernements complexes et à certaines des premières hiérarchies sociales de l'humanité. Uruk, l'une des premières grandes villes, contrôlait une grande partie de la Mésopotamie entre environ 4400 et 3100 avant notre ère. Au cours de cette période, les habitants de la Mésopotamie ont inventé l'une des premières formes d'écriture, appelée cunéiforme. Le cunéiforme se compose de motifs en forme de coin pressés dans des tablettes de boue humides avec un instrument d'écriture appelé stylet. Si la tablette était ensuite cuite dans un four (ou accidentellement dans un incendie de maison), le document serait conservé presque indéfiniment.
Au cours des mille années suivantes, d'autres royaumes et villes importants ont vu le jour en Mésopotamie. Vers 2350 avant notre ère, la partie nord de la Mésopotamie était gouvernée par la cité-état d'Akkad, près de ce qui est maintenant Fallujah, tandis que la région sud s'appelait Sumer. Un roi appelé Sargon (2334-2279 avant notre ère) a conquis les cités-états d'Ur, Lagash et Umma, et a uni Sumer et Akkad pour créer l'un des premiers grands empires du monde.
Au cours du troisième millénaire avant notre ère, une ville appelée Babylone a été construite par des inconnus sur le fleuve Euphrate. Il est devenu un centre politique et culturel très important de la Mésopotamie sous le roi Hammurabi, r. 1792-1750 avant notre ère, qui a enregistré le fameux "Code de Hammurabi" pour régulariser les lois de son royaume. Ses descendants ont régné jusqu'à ce qu'ils soient renversés par les Hittites en 1595 avant notre ère.
La cité-état d'Assyrie est intervenue pour combler le vide de pouvoir laissé par l'effondrement de l'État sumérien et le retrait subséquent des Hittites. La période assyrienne moyenne a duré de 1390 à 1076 av..
Babylone a de nouveau pris de l'importance au temps du roi Nabuchodonosor II, 604-561 avant notre ère, créateur des célèbres jardins suspendus de Babylone. Cette caractéristique de son palais était considérée comme l'une des sept merveilles du monde antique.
Après environ 500 avant notre ère, la région connue sous le nom de Mésopotamie est tombée sous l'influence des Perses, de ce qui est aujourd'hui l'Iran. Les Perses avaient l'avantage d'être sur la route de la soie, et ainsi de couper le commerce entre la Chine, l'Inde et le monde méditerranéen. La Mésopotamie ne retrouvera son influence sur la Perse que 1500 ans plus tard, avec la montée de l'islam.