En juin 1940, alors que les combats de la Seconde Guerre mondiale s'achèvent en France, le rythme des opérations s'accélère en Méditerranée. La région était vitale pour la Grande-Bretagne, qui devait maintenir l'accès au canal de Suez afin de rester en contact étroit avec le reste de son empire. Après la déclaration de guerre de l'Italie à la Grande-Bretagne et à la France, les troupes italiennes se sont rapidement emparées du Somaliland britannique dans la Corne de l'Afrique et ont assiégé l'île de Malte. Ils ont également commencé une série d'attaques de sonde de la Libye dans l'Egypte britannique.
Cet automne, les forces britanniques ont lancé l'offensive contre les Italiens. Le 12 novembre 1940, des avions volant du HMS Illustre frappé la base navale italienne à Tarente, coulant un cuirassé et endommageant deux autres. Pendant l'attaque, les Britanniques n'ont perdu que deux appareils. En Afrique du Nord, le général Archibald Wavell a lancé une attaque majeure en décembre, l'opération Compass, qui a chassé les Italiens d'Egypte et fait plus de 100 000 prisonniers. Le mois suivant, Wavell a envoyé des troupes au sud et a dégagé les Italiens de la Corne de l'Afrique.
Préoccupé par le manque de progrès du dirigeant italien Benito Mussolini en Afrique et dans les Balkans, Adolf Hitler autorise les troupes allemandes à entrer dans la région pour aider leur allié en février 1941. Malgré une victoire navale sur les Italiens à la bataille du cap Matapan (27-29 mars) , 1941), la position britannique dans la région s'affaiblit. Avec les troupes britanniques envoyées au nord de l'Afrique pour aider la Grèce, Wavell n'a pas pu arrêter une nouvelle offensive allemande en Afrique du Nord et a été refoulé de Libye par le général Erwin Rommel. Fin mai, la Grèce et la Crète étaient également tombées aux mains des forces allemandes.
Le 15 juin, Wavell a cherché à reprendre l'élan en Afrique du Nord et a lancé l'opération Battleaxe. Conçue pour pousser l'Afrika Korps allemand hors de la Cyrénaïque orientale et pour soulager les troupes britanniques assiégées à Tobrouk, l'opération a été un échec total car les attaques de Wavell ont été brisées sur les défenses allemandes. Irrité par le manque de succès de Wavell, le premier ministre Winston Churchill l'a démis de ses fonctions et a affecté le général Claude Auchinleck à la tête de la région. Fin novembre, Auchinleck a commencé l'opération Crusader qui a pu briser les lignes de Rommel et repousser les Allemands à El Agheila, permettant à Tobruk d'être soulagé.
Comme lors de la Première Guerre mondiale, l'Allemagne a lancé une guerre maritime contre la Grande-Bretagne à l'aide de sous-marins (U-boot) peu après le début des hostilités en 1939. Après le naufrage du paquebot Athenia le 3 septembre 1939, la Royal Navy a mis en place un système de convois pour la marine marchande. La situation s'est aggravée au milieu des années 1940, avec la capitulation de la France. Opérant à partir de la côte française, les sous-marins ont pu naviguer plus loin dans l'Atlantique, tandis que la Royal Navy était étirée en raison de la défense de ses eaux intérieures tout en combattant en Méditerranée. Opérant dans des groupes connus sous le nom de «meutes de loups», les sous-marins ont commencé à infliger de lourdes pertes aux convois britanniques.
Pour alléger la pression sur la Royal Navy, Winston Churchill a conclu l'accord des destroyers pour les bases avec le président américain Franklin Roosevelt en septembre 1940. En échange de cinquante vieux destroyers, Churchill a fourni aux États-Unis des baux de quatre-vingt-dix-neuf ans sur des bases militaires dans les territoires britanniques. Cet arrangement a été complété par le programme de prêt-bail en mars suivant. Dans le cadre du prêt-bail, les États-Unis ont fourni de grandes quantités de matériel et de fournitures militaires aux Alliés. En mai 1941, la fortune britannique s'éclaircit avec la capture d'un Allemand Énigme machine d'encodage. Cela a permis aux Britanniques de briser les codes navals allemands qui leur ont permis de diriger des convois autour des meutes de loups. Plus tard ce mois-là, la Royal Navy a remporté une victoire en coulant le cuirassé allemand Bismarck après une poursuite prolongée.
Les États-Unis sont entrés dans la Seconde Guerre mondiale le 7 décembre 1941, lorsque les Japonais ont attaqué la base navale américaine de Pearl Harbor, à Hawaï. Quatre jours plus tard, l'Allemagne nazie a emboîté le pas et a déclaré la guerre aux États-Unis. Fin décembre, les dirigeants américains et britanniques se sont rencontrés à Washington, D.C., lors de la conférence d'Arcadia, pour discuter de la stratégie globale pour vaincre l'Axe. Il a été convenu que l'objectif initial des Alliés serait la défaite de l'Allemagne, car les nazis représentaient la plus grande menace pour la Grande-Bretagne et l'Union soviétique. Alors que les forces alliées sont engagées en Europe, une action de maintien sera menée contre les Japonais.
Avec l'entrée en guerre des États-Unis, les sous-marins allemands se sont vu offrir une multitude de nouvelles cibles. Au cours de la première moitié de 1942, alors que les Américains adoptaient lentement des précautions et des convois anti-sous-marins, les capitaines allemands ont connu un "moment heureux" qui les a vu couler 609 navires marchands au prix de seulement 22 sous-marins. Au cours de la prochaine année et demie, les deux parties ont développé de nouvelles technologies dans le but de prendre un avantage sur leur adversaire.
La marée a commencé à tourner en faveur des Alliés au printemps 1943, avec le point culminant à venir en mai. Connu sous le nom de «Black May» par les Allemands, le mois a vu les Alliés couler 25% de la flotte de sous-marins, tout en subissant des pertes de navigation marchande bien réduites. En utilisant des tactiques et des armes anti-sous-marines améliorées, ainsi que des avions à longue portée et des cargos Liberty produits en masse, les Alliés ont pu gagner la bataille de l'Atlantique et s'assurer que les hommes et les fournitures continuaient d'atteindre la Grande-Bretagne..
Avec la déclaration de guerre japonaise à la Grande-Bretagne en décembre 1941, Auchinleck est contraint de transférer certaines de ses forces vers l'est pour la défense de la Birmanie et de l'Inde. Profitant de la faiblesse d'Auchinleck, Rommel a lancé une offensive massive qui a envahi la position britannique dans le désert occidental et s'est enfoncée profondément en Égypte jusqu'à ce qu'elle soit arrêtée à El Alamein.
Bouleversé par la défaite d'Auchinleck, Churchill le limogea en faveur du général Sir Harold Alexander. En prenant le commandement, Alexandre a donné le contrôle de ses forces terrestres au lieutenant-général Bernard Montgomery. Pour regagner le territoire perdu, Montgomery a ouvert la deuxième bataille d'El Alamein le 23 octobre 1942. En attaquant les lignes allemandes, la 8e armée de Montgomery a finalement pu percer après douze jours de combats. La bataille a coûté à Rommel presque toute son armure et l'a forcé à se retirer vers la Tunisie.
Le 8 novembre 1942, cinq jours après la victoire de Montgomery en Égypte, les forces américaines ont pris d'assaut le Maroc et l'Algérie dans le cadre de l'opération Torch. Alors que les commandants américains avaient favorisé un assaut direct contre l'Europe continentale, les Britanniques ont suggéré une attaque contre l'Afrique du Nord comme moyen de réduire la pression sur les Soviétiques. Se déplaçant à travers une résistance minimale des forces françaises de Vichy, les troupes américaines ont consolidé leur position et ont commencé à se diriger vers l'est pour attaquer l'arrière de Rommel. Combattant sur deux fronts, Rommel a pris une position défensive en Tunisie.
Les forces américaines ont rencontré les Allemands pour la première fois lors de la bataille de Kasserine Pass (19-25 février 1943) où le IIe Corps du général de division Lloyd Fredendall a été mis en déroute. Après la défaite, les forces américaines ont amorcé des changements massifs, notamment une réorganisation des unités et des changements de commandement. Le plus notable d'entre eux était le lieutenant-général George S. Patton remplaçant Fredendall.