La période du Paléolithique moyen (il y a environ 200 000 à 45 000 ans) est celle où les humains archaïques, y compris Homo sapiens neanderthalensis est apparu et a prospéré partout dans le monde. Les handaxes ont continué à être utilisées, mais un nouveau type de kit d'outils en pierre appelé le Moustérien a été créé, qui comprenait des noyaux préparés à dessein et des outils de flocons spécialisés.
La méthode vivante au Paléolithique moyen pour les deux Homo sapiens et nos cousins néandertaliens ont inclus le nettoyage, mais il existe également des preuves claires d'activités de chasse et de cueillette. Des enterrements humains délibérés, avec des preuves quelque peu controversées de comportement rituel, se trouvent dans une poignée de sites tels que La Ferrassie et la grotte Shanidar.
Il y a 55 000 ans, les humains archaïques s'occupaient de leurs personnes âgées, comme en témoignent des sites comme La Chapelle aux Saintes. On trouve également des preuves de cannibalisme dans des endroits comme Krapina et Blombos Cave.
Le Paléolithique moyen se termine par la disparition progressive du Néandertal et l'ascendant de Homo sapiens sapiens, il y a environ 40 000 à 45 000 ans. Mais cela ne s'est pas produit du jour au lendemain. Les débuts des comportements humains modernes sont tracés dans les industries Howiesons Poort / Stillbay d'Afrique australe, commençant peut-être il y a 77 000 ans, et quittant l'Afrique le long d'une route de dispersion du sud.
Une poignée de sites semblent suggérer que les dates de passage au Paléolithique supérieur sont bien éloignées. L'Atérien, une industrie de l'outillage de pierre longtemps soupçonnée d'avoir été datée du Paléolithique supérieur, est maintenant reconnue comme l'âge de la pierre moyenne, datant peut-être d'il y a 90 000 ans. Un site atérien - montrant un comportement de type paléolithique supérieur mais daté beaucoup plus tôt - se trouve à la Grotte des Pigeons au Maroc, où des perles de coquille datées de 82 000 ans ont été découvertes. Un autre site problématique est Pinnacle Point en Afrique du Sud, où l'utilisation de l'ocre rouge a été documentée à env. Il y a 165 000 ans. Seul le temps nous dira si ces dates restent exactes selon les calculs scientifiques.
Néandertal a également tenu bon. Le dernier site connu de Neandertal, de ca. Il y a 25 000 ans, se trouve la grotte de Gorham à Gibraltar. Enfin, le débat est toujours instable sur les individus de Flores, datant du Paléolithique moyen mais s'étendant bien dans la partie supérieure, qui peuvent représenter les espèces hominines distinctes Homo floresiensis.