Situé presque exclusivement dans les murs d'un hôpital psychiatrique, Vol au dessus d'un nid de coucou raconte l'histoire de l'affrontement entre la répression, incarnée par Nurse Ratched, et la rébellion, incarnée par Randle Patrick McMurphy. L'hôpital est son propre micro-univers, avec sa hiérarchie: les patients sont classés soit en Acute soit en Chronics. Les aigus sont considérés comme fonctionnels et guérissables, tandis que les Chronics sont ceux qui ont été définitivement endommagés par les traitements du personnel, qui comprennent la lobotomie et la thérapie de choc. Le seul cas où nous voyons des patients à l'extérieur de l'hôpital est lors d'un voyage de pêche, qui finit par les galvaniser.
Le roman Vol au dessus d'un nid de coucou transmet l'intérêt de Kesey pour la conscience altérée. Il a écrit les sections où le chef Bromden est dans un état paranoïaque, estimant que l'hôpital est une usine émasculante destinée à réprimer l'individualité, sous l'influence. Lors de la publication de Vol au dessus d'un nid de coucou, Kesey a formé un groupe connu sous le nom de «The Merry Pranksters», dont les membres se sont livrés à des tests d'acide.
Le chef Bromden, le narrateur du roman, est le fils d'un père amérindien et d'une mère blanche. Il est dans un établissement psychiatrique et révèle les humiliations réelles et imaginaires qu'il a subies aux mains des trois «Black Boys», les assistants costauds de l'infirmière Ratched, qui a un grand pouvoir à l'hôpital. Ses gros seins, cependant, contrarient naturellement son autorité et son efficacité. Paranoïaque, le chef prétend être muet et pense que l'infirmière Ratched est au service de la moissonneuse-batteuse, une matrice mécanisée qui contrôle tout, de l'environnement au comportement humain..
Un nouveau patient est engagé dans la salle. Son nom est Randle Patrick McMurphy, qui, contrairement à d'autres patients, ne tient absolument pas compte de l'autorité - en fait, sa présence dans le service pourrait être l'un de ses manigances qui lui permettraient d'échapper aux travaux forcés d'une ferme. Il affiche une hétérosexualité ouverte et une attitude rebelle globale: il fait des remarques obscènes, joue et jure. Il contrarie immédiatement Nurse Ratched, qu'il qualifie de «coupeur de balle». Ses tendances abusives se révèlent: elle contrôle les patients en les encourageant à s'espionner les uns les autres et à se brutaliser verbalement les uns les autres. Son défi envers Ratched lui permet une certaine forme de leadership parmi les patients. Une fois, après avoir demandé à l'infirmière Ratched la permission de regarder la télévision, sa demande a été refusée et, lorsqu'il désobéit, elle a coupé le courant. Lui et les autres patients recourent simplement à regarder l'écran blanc.
Dans la partie 2, un maître nageur s'engage à l'hôpital, il dit à McMurphy qu'il ferait mieux d'obéir à l'infirmière Ratched, de peur qu'il ne veuille risquer de rester indéfiniment à l'hôpital. Ainsi, il recule temporairement de ses tendances. Cependant, lorsque McMurphy n'est pas en mesure de soutenir le patient Cheswick dans ses affirmations selon lesquelles il devrait être autorisé à avoir accès à des cigarettes, ce dernier se suicide en se noyant dans la piscine où McMurphy a «franchi la ligne» pour la première fois. Finalement, en apprenant que l'autre Les aigus se sont engagés volontairement dans la salle, et qui ont la permission de partir à leur guise, il reprend ses actes rebelles: il brise une fenêtre pour obtenir un paquet de cigarettes, ce qui symbolise la cause perdue de Cheswick avec Nurse Ratched.
Dans la partie 3, McMurphy emmène plusieurs patients en voyage de pêche, indépendamment de la tentative de l'infirmière Rached de les effrayer en publiant des coupures de presse sur le mauvais temps et les accidents liés à la navigation de plaisance. Le docteur Spivey, un toxicomane de la morphine qui est sous l'emprise de l'infirmière Ratched, et Candy Starr, une prostituée, servent de chaperons pendant le voyage.Ce voyage renforce le groupe, car ils redécouvrent leur individualité.
La partie 4 commence par les tentatives de l'infirmière Ratched de soulever d'autres patients contre McMurphy, les obligeant à remettre en question ses motivations et à les encadrer comme s'il agissait simplement par intérêt personnel. Le chef tombe pour cela, mais McMurphy parvient toujours à gagner la faveur des autres hommes quand il défend l'un d'entre eux de ne pas recevoir de lavement d'un assistant. Quand un combat s'ensuit, le chef et McMurphy maîtrisent le personnel de l'hôpital, mais, en retour, sont envoyés dans le quartier perturbé. Étant donné le refus de McMurphy de s'excuser, lui et le chef reçoivent une thérapie par électrochocs.
Lorsque le chef revient dans le service, il apprend que lui et McMurphy sont salués comme des héros et révèle finalement aux autres patients sa capacité de parler. McMurphy revient dans un état de tension mentale évident, qu'il essaie de cacher. Cependant, il se comporte assez bizarrement et les autres, sentant son état précaire, complotent son évasion.
Cependant, McMurphy n'échappera pas: il veut honorer la promesse qu'il a faite à Billy Bibbit, une vierge de 31 ans, qui avait un rendez-vous avec Candy Starr. McMurphy veut rester jusqu'à ce que les deux aient des relations sexuelles.
Candy Starr arrive avec une autre prostituée, et ils apportent de l'alcool, tandis que le veilleur de nuit, m. Turkle, leur donne de la marijuana: une nuit de débauche s'ensuit, et l'évasion de McMurphy avec Starr est prévue. Cependant, tout le monde dort trop et Ratched les rejoint. Le groupe reste uni contre elle jusqu'à ce qu'elle entre sur Bibbit en train de dormir avec Candy Starr: étant donné la dépendance de Bibbit envers sa mère, Ratched lui dit que sa mère apprendra son indiscrétion, ce qui l'amène à trahir ses camarades. Cependant, Bibbit finit par se trancher la gorge en attendant seul en dr. Le bureau de Spivey, que l'infirmière Ratched attribue à l'influence de McMurphy. Il réplique en tentant de l'étrangler, ce qui finit par lui déchirer son uniforme pour exposer ses gros seins. De cette façon, sa sexualité est exposée et son autorité sur les patients s'affaiblit.
À la suite de ses actes, McMurphy est de nouveau amené dans le quartier perturbé et, à son retour, il est lobotomisé. Alors que les autres patients doutent que ce soit bien lui dans cet état lobotomisé, une fois son identité confirmée, le chef l'étouffe et s'échappe.