Christophe Colomb revient de son premier voyage en mars 1493, après avoir découvert le Nouveau Monde… bien qu'il ne le sache pas. Il pensait toujours avoir trouvé des îles inexplorées près du Japon ou de la Chine et qu'une exploration plus approfondie était nécessaire. Son premier voyage avait été un peu un fiasco, car il avait perdu l'un des trois navires qui lui avaient été confiés et il n'avait pas rapporté beaucoup d'or ou d'autres objets de valeur. Il avait cependant une poignée d'indigènes débraillés qu'il avait emmenés sur l'île d'Hispaniola, et il a réussi à convaincre la couronne espagnole de financer le deuxième voyage de découverte et de colonisation.
Le deuxième voyage devait être un projet de colonisation et d'exploration à grande échelle. Columbus a reçu 17 navires et plus de 1 000 hommes. Ce voyage comprenait pour la première fois des animaux domestiques européens tels que des porcs, des chevaux et du bétail. Les ordres de Colomb étaient d'étendre la colonie d'Hispaniola, de convertir les indigènes au christianisme, d'établir un poste de traite et de poursuivre ses explorations à la recherche de la Chine ou du Japon. La flotte a mis les voiles le 13 octobre 1493 et a fait un excellent temps, première observation de la terre le 3 novembre.
L'île aperçue pour la première fois a été nommée Dominique par Christophe Colomb, un nom qu'elle conserve encore aujourd'hui. Columbus et certains de ses hommes ont visité l'île, mais elle était habitée par de féroces Caraïbes et ils ne sont pas restés très longtemps. En continuant, ils ont découvert et exploré un certain nombre de petites îles, y compris Guadalupe, Montserrat, Redondo, Antigua et plusieurs autres dans les chaînes des îles Sous-le-Vent et des Petites Antilles. Il a également visité Porto Rico avant de retourner à Hispaniola.
Columbus avait fait naufrage l'un de ses trois navires l'année précédente lors de son premier voyage. Il avait été contraint de laisser 39 de ses hommes sur Hispaniola, dans une petite colonie nommée La Navidad. À son retour sur l'île, Columbus a découvert que les hommes qu'il avait laissés avaient irrité la population indigène en violant des femmes locales. Les indigènes avaient attaqué la colonie, massacrant les Européens jusqu'au dernier homme. Columbus, consultant son allié natif, le chef Guacanagarí, a blâmé Caonabo, un chef rival. Columbus et ses hommes ont attaqué, acheminant Caonabo et prenant plusieurs de ses gens comme esclaves.
Columbus a fondé la ville d'Isabella sur la côte nord d'Hispaniola et a passé les cinq mois suivants à établir la colonie et à explorer l'île. Construire une ville dans un pays torride aux provisions inadéquates est un travail difficile, et de nombreux hommes sont tombés malades et sont morts. Il a atteint le point où un groupe de colons, dirigé par Bernal de Pisa, a tenté de capturer et de partir avec plusieurs navires et de retourner en Espagne: Columbus a appris la révolte et a puni les comploteurs. La colonie d'Isabella est restée mais n'a jamais prospéré. Il a été abandonné en 1496 au profit d'un nouveau site, aujourd'hui Saint-Domingue.
Columbus a laissé la colonie d'Isabella entre les mains de son frère Diego en avril, partant à la découverte de la région. Il a atteint Cuba (qu'il avait découvert lors de son premier voyage) le 30 avril et l'a exploré pendant plusieurs jours avant de passer à la Jamaïque le 5 mai. Il a passé les semaines suivantes à explorer les hauts-fonds perfides autour de Cuba et à chercher en vain le continent. . Découragé, il retourna à Isabella le 20 août 1494.
Columbus avait été nommé gouverneur et vice-roi des nouvelles terres par la couronne espagnole, et pendant un an et demi, il tenta de faire son travail. Malheureusement, Columbus était un bon capitaine de navire mais un mauvais administrateur, et les colons qui ont survécu ont fini par le haïr. L'or qui leur avait été promis ne s'est jamais matérialisé et Christophe Colomb a gardé pour lui la plus grande partie du peu de richesse. Les fournitures ont commencé à manquer, et en mars 1496, Christophe Colomb est retourné en Espagne pour demander plus de ressources pour maintenir en vie la colonie en difficulté..
Columbus ramena avec lui de nombreux esclaves indigènes. Columbus, qui avait de nouveau promis de l'or et des routes commerciales, ne voulait pas retourner en Espagne les mains vides. La reine Isabelle, consternée, a décrété que les indigènes du Nouveau Monde étaient des sujets de la couronne espagnole et ne pouvaient donc pas être réduits en esclavage. Cependant, la pratique de l’esclavage des populations autochtones.
Le deuxième voyage de Colomb a marqué le début du colonialisme dans le Nouveau Monde, dont l'importance sociale ne peut être surestimée. En établissant une présence permanente, l'Espagne a fait les premiers pas vers son puissant empire des siècles qui ont suivi, un empire qui a été construit avec de l'or et de l'argent du Nouveau Monde..
Lorsque Christophe Colomb a ramené des esclaves en Espagne, il a également ouvertement évoqué la question de l'esclavage dans le Nouveau Monde et la reine Isabelle a décidé que ses nouveaux sujets ne pouvaient pas être réduits en esclavage. Bien qu'Isabelle ait peut-être empêché quelques cas d'asservissement, la conquête et la colonisation du Nouveau Monde ont été dévastatrices et mortelles pour les Amérindiens: la population indigène a chuté d'environ 80% entre 1492 et le milieu du XVIIe siècle. La baisse a été causée principalement par l'arrivée de maladies de l'Ancien Monde, mais d'autres Amérindiens sont morts des suites de conflits violents ou de l'esclavage.
Beaucoup de ceux qui ont navigué avec Columbus lors de son deuxième voyage ont continué à jouer des rôles très importants dans l'histoire du Nouveau Monde. Ces premiers colons ont eu beaucoup d'influence et de pouvoir au cours des prochaines décennies d'histoire dans leur partie du monde.