Après avoir ratifié le traité Adams-Onís en 1821, les États-Unis ont officiellement acheté la Floride à l'Espagne. Prenant le contrôle, les autorités américaines ont conclu le traité de Moultrie Creek deux ans plus tard, qui a établi une grande réserve dans le centre de la Floride pour les Seminoles. En 1827, la majorité des Séminoles avaient déménagé dans la réserve et Fort King (Ocala) a été construit à proximité sous la direction du colonel Duncan L. Clinch. Bien que les cinq années suivantes aient été en grande partie pacifiques, certains ont commencé à demander le déplacement des Seminoles à l'ouest du fleuve Mississippi. Cela était en partie dû à des problèmes liés aux Séminoles qui offraient un refuge aux esclaves échappés, un groupe qui est devenu connu sous le nom de Séminoles noires. De plus, les Séminoles quittaient de plus en plus la réserve car la chasse sur leurs terres était mauvaise.
Dans un effort pour éliminer le problème des séminoles, Washington a adopté la Loi sur la suppression des Indiens en 1830 qui appelait à leur relocalisation vers l'ouest. Réunis à Payne's Landing, en Floride, en 1832, les fonctionnaires ont discuté de la réinstallation avec les principaux chefs séminoles. Parvenant à un accord, le Traité de Landing de Payne a déclaré que les Séminoles déménageraient si un conseil des chefs convenait que les terres de l'ouest convenaient. En visitant les terres près de la réserve Creek, le conseil a accepté et signé un document indiquant que les terres étaient acceptables. De retour en Floride, ils ont rapidement renoncé à leur précédente déclaration et affirmé qu'ils avaient été contraints de signer le document. Malgré cela, le traité a été ratifié par le Sénat américain et les Seminoles ont eu trois ans pour terminer leur mouvement.
En octobre 1834, les chefs séminoles informèrent l'agent de Fort King, Wiley Thompson, qu'ils n'avaient pas l'intention de déménager. Alors que Thompson a commencé à recevoir des informations selon lesquelles les Séminoles rassemblaient des armes, Clinch a alerté Washington que la force pourrait être nécessaire pour contraindre les Séminoles à se déplacer. Après de nouvelles discussions en 1835, certains chefs séminoles acceptèrent de déménager, mais les plus puissants refusèrent. La situation se détériorant, Thompson a interrompu la vente d'armes aux Séminoles. Au fil de l'année, des attaques mineures ont commencé à se produire autour de la Floride. Alors que ceux-ci ont commencé à s'intensifier, le territoire a commencé à se préparer à la guerre. En décembre, dans le but de renforcer Fort King, l'armée américaine a ordonné au major Francis Dade de prendre deux compagnies au nord de Fort Brooke (Tampa). Alors qu'ils marchaient, ils étaient suivis par les Séminoles. Le 28 décembre, les Séminoles ont attaqué, tuant tous les 110 hommes de Dade sauf deux. Ce même jour, un parti dirigé par le guerrier Osceola a tendu une embuscade et tué Thompson.
En réponse, Clinch s'est déplacé vers le sud et a mené une bataille non concluante avec les Séminoles le 31 décembre près de leur base dans l'anse de la rivière Withlacoochee. Alors que la guerre s'intensifiait rapidement, le major-général Winfield Scott a été chargé d'éliminer la menace séminole. Sa première action fut de diriger le brigadier-général Edmund P. Gaines à attaquer avec une force d'environ 1 100 réguliers et bénévoles. En arrivant à Fort Brooke de la Nouvelle-Orléans, les troupes de Gaines ont commencé à se déplacer vers Fort King. En chemin, ils ont enterré les corps du commandement de Dade. En arrivant à Fort King, ils ont manqué de fournitures. Après s'être entretenu avec Clinch, qui était basé à Fort Drane au nord, Gaines a choisi de retourner à Fort Brooke via la crique de la rivière Withlacoochee. Se déplaçant le long du fleuve en février, il engage les Séminoles à la mi-février. Incapable d'avancer et sachant qu'il n'y avait pas de ravitaillement à Fort King, il a choisi de fortifier son poste. Entouré, Gaines a été secouru début mars par les hommes de Clinch qui étaient descendus de Fort Drane (Carte).
Avec l'échec de Gaines, Scott a choisi de prendre le commandement des opérations en personne. Héros de la guerre de 1812, il planifia une campagne à grande échelle contre l'anse qui appela 5 000 hommes en trois colonnes pour frapper la région de concert. Bien que les trois colonnes soient censées être en place le 25 mars, des retards s'ensuivirent et elles n'étaient prêtes que le 30 mars. Voyageant avec une colonne dirigée par Clinch, Scott entra dans la baie mais constata que les villages séminoles avaient été abandonnés. À court de fournitures, Scott se retira à Fort Brooke. Au fur et à mesure que le printemps progressait, les attaques Seminole et l'incidence des maladies augmentaient, obligeant l'armée américaine à se retirer de postes clés tels que Forts King et Drane. Cherchant à renverser la vapeur, le gouverneur Richard K. Call a pris le terrain avec une force de bénévoles en septembre. Alors qu'une campagne initiale dans le Withlacoochee a échoué, une seconde en novembre l'a vu engager les Séminoles dans la bataille de Wahoo Swamp. Incapable d'avancer pendant les combats, Call est retombé à Volusia, FL.
Le 9 décembre 1836, le major-général Thomas Jesup a relevé Call. Victorieux dans la guerre du ruisseau de 1836, Jesup chercha à écraser les Séminoles et ses forces augmentèrent finalement à environ 9 000 hommes. Travaillant en collaboration avec l'US Navy et le Marine Corps, Jesup a commencé à transformer la fortune américaine. Le 26 janvier 1837, les forces américaines remportent une victoire à Hatchee-Lustee. Peu de temps après, les chefs séminoles ont approché Jesup concernant une trêve. Réuni en mars, un accord a été conclu qui permettrait aux Séminoles de se déplacer vers l'ouest avec "leurs nègres [et] leurs biens" de bonne foi "". Au fur et à mesure que les Séminoles entraient dans les camps, ils étaient accostés par des esclavagistes et des agents de recouvrement. Les relations se détériorant à nouveau, deux dirigeants de séminoles, Osceola et Sam Jones, sont arrivés et ont emmené environ 700 séminoles. Irrité par cela, Jesup a repris ses opérations et a commencé à envoyer des raids sur le territoire de Seminole. Au cours de ces derniers, ses hommes ont capturé les chefs King Philip et Uchee Billy.
Afin de résoudre le problème, Jesup a commencé à recourir à la supercherie pour capturer les chefs séminoles. En octobre, il a arrêté le fils du roi Philip, Coacoochee, après avoir forcé son père à écrire une lettre demandant une réunion. Ce même mois, Jesup a organisé une rencontre avec Osceola et Coa Hadjo. Bien que les deux chefs séminoles soient arrivés sous un drapeau de trêve, ils ont été rapidement faits prisonniers. Alors qu'Osceola mourrait du paludisme trois mois plus tard, Coacoochee s'est échappé de captivité. Plus tard cet automne-là, Jesup a utilisé une délégation de Cherokees pour recruter d'autres dirigeants séminoles afin qu'ils puissent être arrêtés. Dans le même temps, Jesup a travaillé à la construction d'une grande force militaire. Divisé en trois colonnes, il a cherché à forcer les Seminoles restants vers le sud. L'une de ces colonnes, dirigée par le colonel Zachary Taylor, a rencontré une forte force séminole, dirigée par Alligator, le jour de Noël. Attaquant, Taylor a remporté une sanglante victoire à la bataille du lac Okeechobee.
Alors que les forces de Jesup s'unissaient et poursuivaient leur campagne, une force combinée Armée-Marine livra une bataille amère à Jupiter Inlet le 12 janvier 1838. Contrainte de reculer, sa retraite fut couverte par le lieutenant Joseph E. Johnston. Douze jours plus tard, l'armée de Jesup a remporté la victoire à proximité lors de la bataille de Loxahatchee. Le mois suivant, les principaux chefs séminoles se sont approchés de Jesup et ont proposé de cesser les combats s'ils avaient une réservation dans le sud de la Floride. Alors que Jesup était favorable à cette approche, elle a été refusée par le Département de la guerre et il a reçu l'ordre de continuer les combats. Comme un grand nombre de séminoles s'étaient rassemblés autour de son camp, il les a informés de la décision de Washington et les a rapidement détenus. Fatigué du conflit, Jesup a demandé à être relevé et a été remplacé par Taylor, qui a été promu général de brigade en mai.
Opérant avec des forces réduites, Taylor a cherché à protéger le nord de la Floride afin que les colons puissent rentrer chez eux. Dans un effort pour sécuriser la région, ils ont construit une série de petits forts reliés par des routes. Alors que ces colons américains protégés, Taylor a utilisé des formations plus grandes pour rechercher les Seminoles restants. Cette approche a été largement couronnée de succès et les combats se sont calmés au cours de la dernière partie de 1838. Dans un effort pour conclure la guerre, le président Martin Van Buren a dépêché le général de division Alexander Macomb pour faire la paix. Après un démarrage lent, les négociations aboutirent finalement à un traité de paix le 19 mai 1839 qui autorisa une réserve dans le sud de la Floride. La paix a duré un peu plus de deux mois et a pris fin lorsque Seminoles a attaqué le commandement du colonel William Harney à un poste de traite le long de la rivière Caloosahatchee le 23 juillet. À la suite de cet incident, les attaques et les embuscades des troupes et des colons américains ont repris. En mai 1840, Taylor obtient un transfert et est remplacé par le général de brigade Walker K. Armistead.
Prenant l'offensive, Armistead a fait campagne en été malgré les conditions météorologiques et la menace de maladie. Frappant les récoltes et les colonies Seminole, il chercha à les priver de fournitures et de nourriture. Remettant la défense du nord de la Floride à la milice, Armistead continua de faire pression sur les Séminoles. Malgré un raid Séminole sur Indian Key en août, les forces américaines ont poursuivi l'offensive et Harney a mené une attaque réussie dans les Everglades en décembre. En plus de l'activité militaire, Armistead a utilisé un système de pots-de-vin et d'incitations pour convaincre divers dirigeants séminoles de prendre leurs bandes vers l'ouest.
Remettant les opérations au colonel William J. Worth en mai 1841, Armistead quitta la Floride. Poursuivant le système de raids d'Armistead pendant cet été, Worth a nettoyé la crique du Withlacoochee et une grande partie du nord de la Floride. Capturant Coacoochee le 4 juin, il a utilisé le chef Seminole pour faire venir ceux qui résistaient. Cela s'est avéré partiellement réussi. En novembre, les troupes américaines ont attaqué le Big Cypress Swamp et incendié plusieurs villages. Avec la fin des combats au début de 1842, Worth recommanda de laisser les Seminoles restants en place s'ils devaient rester sur une réserve informelle dans le sud de la Floride. En août, Worth a rencontré les dirigeants de Seminole et a offert des incitations finales pour déménager.
Croyant que les derniers Séminoles se déplaceraient ou passeraient à la réserve, Worth déclara la fin de la guerre le 14 août 1842. Prenant congé, il céda le commandement au colonel Josiah Vose. Peu de temps après, les attaques contre les colons ont repris et Vose a reçu l'ordre d'attaquer les bandes qui étaient encore hors de la réserve. Préoccupé par le fait qu'une telle action aurait un effet négatif sur ceux qui s'y conformaient, il a demandé la permission de ne pas attaquer. Cela a été accordé, mais quand Worth est revenu en novembre, il a ordonné que des dirigeants clés de Seminole, tels que Otiarche et Tiger Tail, soient amenés et sécurisés. Restant en Floride, Worth rapporta au début de 1843 que la situation était en grande partie pacifique et que seulement 300 séminoles, toutes sur la réserve, restaient sur le territoire..
Au cours des opérations en Floride, l'armée américaine a subi 1 466 tués, la majorité mourant de maladie. Les pertes de séminoles ne sont pas connues avec certitude. La deuxième guerre séminole s'est avérée être le conflit le plus long et le plus coûteux avec un groupe amérindien combattu par les États-Unis. Au cours des combats, de nombreux officiers ont acquis une expérience précieuse qui leur sera utile dans la guerre américano-mexicaine et la guerre civile. Bien que la Floride soit restée pacifique, les autorités du territoire ont fait pression pour l'élimination complète des Séminoles. Cette pression a augmenté au cours des années 1850 et a finalement conduit à la troisième guerre séminole (1855-1858).