Après son célèbre voyage de découverte de 1492, Christophe Colomb a été chargé de revenir une deuxième fois, ce qu'il a fait avec un effort de colonisation à grande échelle qui a quitté l'Espagne en 1493. Bien que le deuxième voyage ait eu de nombreux problèmes, il a été considéré comme réussi car un règlement a été fondée: elle deviendrait finalement Saint-Domingue, capitale de l'actuelle République dominicaine. Columbus a été gouverneur pendant son séjour dans les îles. La colonie avait besoin de fournitures, cependant, Columbus est retourné en Espagne en 1496.
Columbus a rendu compte à la couronne à son retour du Nouveau Monde. Il était consterné d'apprendre que ses patrons, Ferdinand et Isabella, ne permettraient pas la prise d'esclaves dans les terres nouvellement découvertes. Comme il avait trouvé peu d'or ou de marchandises précieuses pour lesquelles il pouvait échanger, il comptait sur la vente d'esclaves indigènes pour rendre ses voyages lucratifs. Le roi et la reine d'Espagne ont autorisé Colomb à organiser un troisième voyage dans le Nouveau Monde dans le but de réapprovisionner les colons et de poursuivre la recherche d'une nouvelle route commerciale vers l'Orient.
Au départ d'Espagne en mai 1498, Columbus a divisé sa flotte de six navires: trois feraient en sorte qu'Hispaniola apporte immédiatement les fournitures dont il avait désespérément besoin, tandis que les trois autres viseraient des points au sud des Caraïbes déjà explorées pour rechercher plus de terres et peut-être même la route de l'Orient que Colomb croyait encore être là. Columbus lui-même était capitaine de ces derniers navires, étant dans l'âme un explorateur et non un gouverneur.
La malchance de Columbus lors du troisième voyage a commencé presque immédiatement. Après avoir progressé lentement depuis l'Espagne, sa flotte a atteint le marasme, qui est une étendue océanique calme et chaude avec peu ou pas de vent. Columbus et ses hommes ont passé plusieurs jours à combattre la chaleur et la soif sans vent pour propulser leurs navires. Après un moment, le vent est revenu et ils ont pu continuer. Columbus a viré vers le nord, car les navires manquaient d'eau et il voulait se ravitailler dans les Caraïbes familières. Le 31 juillet, ils ont aperçu une île, que Colomb a nommée Trinidad. Ils ont pu s'y réapprovisionner et continuer à explorer.
Pendant les deux premières semaines d'août 1498, Columbus et sa petite flotte ont exploré le golfe de Paria, qui sépare Trinidad de l'Amérique du Sud continentale. Au cours de cette exploration, ils ont découvert l'île de Margarita ainsi que plusieurs petites îles. Ils ont également découvert l'embouchure de l'Orénoque. Une telle rivière d'eau douce ne pouvait être trouvée que sur un continent, pas sur une île, et Christophe Colomb de plus en plus religieux a conclu qu'il avait trouvé le site du jardin d'Eden. Columbus est tombé malade à cette époque et a ordonné à la flotte de se diriger vers Hispaniola, qu'ils ont atteint le 19 août..
Environ deux ans après la disparition de Columbus, la colonie d'Hispaniola a connu des moments difficiles. Les fournitures et les colères étaient limitées et la vaste richesse que Colomb avait promise aux colons lors de l'organisation du deuxième voyage n'avait pas paru. Columbus avait été un pauvre gouverneur pendant son bref mandat (1494-1496) et les colons n'étaient pas contents de le voir. Les colons se sont plaints amèrement et Columbus a dû en suspendre quelques-uns afin de stabiliser la situation. Réalisant qu'il avait besoin d'aide pour gouverner les colons indisciplinés et affamés, Columbus envoya en Espagne pour obtenir de l'aide. C'est également ici qu'Antonio de Montesinos se souvient d'avoir prononcé un sermon passionné et percutant.
Répondant aux rumeurs de conflits et de mauvaise gouvernance de la part de Columbus et de ses frères, la couronne espagnole envoya Francisco de Bobadilla à Hispaniola en 1500. Bobadilla était un noble et un chevalier de l'ordre de Calatrava, et il reçut de larges pouvoirs des Espagnols. couronne, remplaçant ceux de Colomb. La couronne devait freiner l'imprévisible Colomb et ses frères, qui, en plus d'être des gouverneurs tyranniques, étaient également soupçonnés de recueillir indûment des richesses. En 2005, un document a été trouvé dans les archives espagnoles: il contient des récits de première main sur les abus de Colomb et de ses frères.
Bobadilla est arrivée en août 1500, avec 500 hommes et une poignée d'esclaves indigènes que Colomb avait amenés en Espagne lors d'un précédent voyage: ils devaient être libérés par arrêté royal. Bobadilla a trouvé la situation aussi mauvaise qu'il l'avait entendu. Columbus et Bobadilla se sont affrontés: parce qu'il y avait peu d'amour pour Columbus parmi les colons, Bobadilla a pu l'applaudir ainsi que ses frères dans les chaînes et les jeter dans un cachot. En octobre 1500, les trois frères Columbus sont renvoyés en Espagne, toujours enchaînés. De rester coincé dans le marasme à être renvoyé en Espagne en tant que prisonnier, le troisième voyage de Columbus a été un fiasco.
De retour en Espagne, Columbus a réussi à sortir de l'ennui: ses frères et lui ont été libérés après seulement quelques semaines de prison.
Après le premier voyage, Columbus avait obtenu une série de titres et de concessions importants. Il a été nommé gouverneur et vice-roi des terres nouvellement découvertes et a reçu le titre d'amiral, qui passerait à ses héritiers. En 1500, la couronne espagnole commençait à regretter cette décision, car Columbus s'était avéré être un gouverneur très pauvre et les terres qu'il avait découvertes pouvaient être extrêmement lucratives. Si les termes de son contrat d'origine étaient respectés, la famille Columbus finirait par siphonner une grande partie de la richesse de la couronne.
Bien qu'il ait été libéré de prison et que la plupart de ses terres et de ses richesses aient été restaurées, cet incident a donné à la couronne l'excuse dont ils avaient besoin pour dépouiller Columbus de certaines des concessions coûteuses dont ils avaient initialement convenu. Finies les fonctions de gouverneur et vice-roi et les bénéfices sont également réduits. Les enfants de Columbus se sont ensuite battus pour les privilèges concédés à Columbus avec un succès mitigé, et les querelles juridiques entre la couronne espagnole et la famille Columbus sur ces droits se poursuivraient pendant un certain temps. Le fils de Columbus, Diego, finira par servir pendant un certain temps comme gouverneur d'Hispaniola en raison des termes de ces accords.
La catastrophe qui fut le troisième voyage a essentiellement mis fin à l'ère de Columbus dans le Nouveau Monde. Alors que d'autres explorateurs, comme Amerigo Vespucci, pensaient que Columbus avait trouvé des terres jusque-là inconnues, il tenait obstinément à affirmer qu'il avait trouvé la bordure orientale de l'Asie et qu'il trouverait bientôt les marchés de l'Inde, de la Chine et du Japon. Bien que beaucoup à la cour pensaient que Columbus était fou, il a pu organiser un quatrième voyage, ce qui, si quelque chose était un plus grand désastre que le troisième.
La chute de Colomb et de sa famille dans le Nouveau Monde a créé un vide de pouvoir, et le roi et la reine d'Espagne l'ont rapidement rempli de Nicolás de Ovando, un noble espagnol qui a été nommé gouverneur. Ovando était un gouverneur cruel mais efficace qui a anéanti impitoyablement les colonies indigènes et a poursuivi l'exploration du Nouveau Monde, ouvrant la voie à l'ère de la conquête.