Vers 5h30 du matin le jour de Noël 1996, Patsy Ramsey a trouvé une note de rançon dans l'escalier arrière de la famille exigeant 118 000 $ pour sa fille de six ans, JonBenet, et a appelé le 911. Plus tard dans la journée, John Ramsey a découvert le corps de JonBenet dans une chambre d'amis au sous-sol. Elle avait été étranglée avec une garrote et sa bouche était liée avec du ruban adhésif. John Ramsey a enlevé le ruban adhésif et a porté son corps à l'étage.
Dès le début, l'enquête sur la mort de JonBenet Ramsey s'est concentrée sur les membres de la famille. Les enquêteurs de Boulder, dans le Colorado, se sont rendus au domicile des Ramseys à Atlanta pour chercher un indice et ont signifié un mandat de perquisition dans leur résidence d'été du Michigan. La police a prélevé des échantillons de cheveux et de sang sur des membres de la famille Ramsey. Les Ramseys disent à la presse "qu'il y a un tueur en liberté", mais les responsables de Boulder minimisent la perspective qu'un tueur menace les habitants de la ville.
L'enquête sur le meurtre de JonBenet Ramsey s'est concentrée sur la note de rançon de trois pages, apparemment écrite sur un bloc-notes trouvé dans la maison. Des échantillons d'écriture ont été prélevés sur les Ramseys, et John Ramsey a été exclu en tant qu'auteur de la note, mais la police n'a pas pu éliminer Patsy Ramsey en tant qu'écrivain. Le procureur du district, Alex Hunter, a déclaré aux médias que les parents étaient évidemment au centre de l'enquête.
Le procureur Hunter forme un groupe de travail d'experts sur les poursuites, comprenant l'expert médico-légal Henry Lee et l'expert ADN Barry Scheck. En mars 1997, Lou Smit, détective d'homicide à la retraite, qui a résolu le meurtre de l'église Heather Dawn au Colorado Spring, est engagé pour diriger l'équipe d'enquête. L'enquête de Smit finirait par désigner un intrus comme l'agresseur, ce qui contredisait la théorie de l'AD selon laquelle un membre de la famille était responsable de la mort de JonBenet.
Dès le début de l'affaire, il y a eu un désaccord entre les enquêteurs et le bureau du procureur sur l'orientation de l'enquête. En août 1997, le détective Steve Thomas démissionne, affirmant que le bureau du procureur est "complètement compromis". En septembre, Lou Smit démissionne également en déclarant qu'il "ne peut en toute conscience participer à la persécution de personnes innocentes". Le livre de Lawrence Schiller, "Perfect Murder, Perfect Town", décrit la querelle entre la police et les procureurs.
Après 15 mois d'enquête, la police de Boulder décide que la meilleure façon de résoudre le meurtre est une enquête du grand jury. En mars 1998, la police a interviewé John et Patsy Ramsey une deuxième fois et fait une longue interview avec leur fils de 11 ans, Burke, qui a été signalé comme suspect possible par certains dans la presse. Une fuite dans les médias indique que la voix de Burke pouvait être entendue en arrière-plan de l'appel de Patsy au 911, bien qu'elle ait dit qu'il dormait jusqu'à l'arrivée de la police..
Le 16 septembre 1998, cinq mois après leur sélection, les grands jurés du comté de Boulder ont commencé leur enquête. Ils ont entendu des preuves médico-légales, une analyse de l'écriture manuscrite, des preuves d'ADN et des preuves sur les cheveux et les fibres. Ils ont visité l'ancien domicile de Boulder à Ramsey en octobre 1998. En décembre 1998, le grand jury a suspendu ses travaux pendant quatre mois tandis que les preuves ADN d'autres membres de la famille Ramsey, qui n'étaient pas suspects, peuvent être comparées à celles trouvées sur les lieux..
En février 1999, le procureur de district Alex Hunter a exigé que le détective Lou Smit lui rende les preuves qu'il avait recueillies pendant qu'il travaillait sur l'affaire, y compris des photographies de scènes de crime. Smit refuse "même si je dois aller en prison" parce qu'il pensait que les preuves seraient détruites si elles étaient rendues parce qu'elles soutenaient la théorie de l'intrus. Hunter a déposé une ordonnance d'interdiction et a obtenu une injonction du tribunal exigeant la preuve. Hunter a également refusé de permettre à Smit de témoigner devant le grand jury.
Le détective Lou Smit a déposé une requête demandant au juge Roxanne Bailin de lui permettre de s'adresser au grand jury. Il n'est pas clair si le juge Bailin a accueilli sa requête, mais le 11 mars 1999, Smit a témoigné devant le jury. Plus tard ce même mois, le procureur de la circonscription, Alex Hunter, a signé un accord permettant à Smit de conserver les preuves qu'il avait recueillies dans l'affaire, mais a interdit à Smit de "relayer les conversations antérieures" avec les procureurs de Ramsey et de ne pas interférer avec l'enquête en cours..
Après une enquête d'un grand jury d'un an, DS Alex Hunter annonce qu'aucune accusation ne sera déposée et personne ne sera inculpé pour le meurtre de JonBenet Ramsey. À l'époque, plusieurs rapports des médias suggéraient que c'était le témoignage de Smit qui avait incité le grand jury à ne pas rendre d'acte d'accusation.
Malgré la décision du grand jury, les membres de la famille Ramsey sont restés suspects dans les médias. Les Ramseys ont catégoriquement proclamé leur innocence dès le début. John Ramsey a déclaré qu'il pensait que quelqu'un dans la famille pourrait être responsable du meurtre de JonBenet était "nauséeux au-delà de toute croyance". Mais ces démentis n'ont pas empêché la presse de spéculer que Patsy, Burke ou John lui-même étaient impliqués.
En mai 1999, Burke Ramsey a été secrètement interrogé par le grand jury. Le lendemain, les autorités ont finalement déclaré que Burke n'était pas un suspect, seulement un témoin. Alors que le grand jury a commencé à clore son enquête, John et Patsy Ramsey sont obligés de quitter leur domicile dans la région d'Atlanta pour éviter l'assaut de l'attention des médias.
En mars 2002, les Ramseys ont publié leur livre, "La mort de l'innocence", sur la bataille qu'ils ont menée pour récupérer leur innocence. Les Ramseys ont déposé une série de poursuites en diffamation contre des médias, notamment le Star, le New York Post, Time Warner, le Globe et les éditeurs du livre "Le rêve d'une petite fille? Une histoire de JonBenet Ramsey"..
En mai 2003, un juge fédéral d'Atlanta a rejeté une poursuite civile contre John et Patsy Ramsey, affirmant qu'il n'y avait aucune preuve montrant que les parents avaient tué JonBenet et de nombreuses preuves qu'un intrus avait tué l'enfant. Le juge a critiqué la police et le FBI pour avoir créé une campagne médiatique destinée à faire paraître la famille coupable.