Originaire de Laurel, Mississippi, Mary Violet Leontyne Price a poursuivi une carrière de chanteuse après avoir obtenu son diplôme universitaire avec un B.A. en 1948, où elle avait étudié pour devenir professeur de musique. Elle avait été inspirée d'abord à poursuivre le chant en entendant un concert de Marian Anderson quand elle avait neuf ans. Ses parents l'ont encouragée à apprendre le piano et à chanter dans la chorale de l'église. Ainsi, après avoir obtenu son diplôme universitaire, Leontyne Price est allée à New York, où elle a étudié à la Juilliard School of Music, avec Florence Page Kimball la guidant comme elle continuerait à le faire. Sa bourse complète à Juilliard a été complétée par une généreuse amie de la famille, Elizabeth Chisholm, qui a couvert la plupart des frais de subsistance.
Après Juilliard, elle a fait ses débuts en 1952 à Broadway dans la renaissance de Virgil Thomson de Quatre saints en trois actes. Ira Gershwin, sur la base de cette performance, a choisi Price as Bess dans une reprise de Porgy and Bess qui a joué à New York de 1952 à 1954, puis a fait une tournée nationale et internationale. Elle a épousé sa co-star, William Warfield qui a joué Porgy à son Bess sur la tournée, mais ils se sont séparés et ont divorcé plus tard.
En 1955, Leontyne Price a été choisi pour chanter le rôle-titre dans une production télévisée de Tosca, devenir le premier chanteur noir sur une production d'opéra de télévision. NBC l'a invitée à revenir pour d'autres télédiffusions d'opéras en 1956, 1957 et 1960.
En 1957, elle fait ses débuts dans son premier opéra, la première américaine de Dialogues des carmélites par Poulenc. Elle se produit principalement à San Francisco jusqu'en 1960, apparaissant à Vienne en 1958 et à Milan en 1960. C'est à San Francisco qu'elle Aida qui allait devenir un rôle de signature; elle a également joué ce rôle dans sa deuxième performance viennoise. Elle a également joué avec le Chicago Lyric Opera et l'American Opera Theatre.
De retour d'une tournée internationale réussie, elle fait ses débuts au Metropolitan Opera House de New York en janvier 1961, dans le rôle de Leonora Il Trovatore. L'ovation debout a duré 42 minutes. Devenant rapidement une soprano de premier plan là-bas, Leontyne Price a fait du Met sa base principale jusqu'à sa retraite en 1985. Elle a été la cinquième chanteuse noire de la compagnie d'opéra du Met et la première à vraiment atteindre la célébrité là-bas..
Associé notamment à Verdi et Barber, Leontyne Price a chanté le rôle de Cléopâtre, que Barber a créé pour elle, à l'ouverture de la nouvelle maison du Lincoln Center pour le Met. Entre 1961 et 1969, elle est apparue dans 118 productions au Metropolitan. Après cela, elle a commencé à dire «non» à de nombreuses apparitions au Metropolitan et ailleurs, sa sélectivité lui valant une réputation d'arrogante, même si elle a dit qu'elle l'avait fait pour éviter la surexposition.
Elle a également joué lors de récitals, en particulier dans les années 1970, et a été prolifique dans ses enregistrements. Beaucoup de ses enregistrements étaient avec RCA, avec qui elle avait un contrat exclusif pendant deux décennies.
Après sa retraite du Met, elle a continué à donner des récitals.