Le 11 mai 1502, Christophe Colomb entreprend son quatrième et dernier voyage vers le Nouveau Monde avec une flotte de quatre navires. Sa mission était d'explorer des zones inexplorées à l'ouest des Caraïbes dans l'espoir de trouver un passage vers l'Orient. Alors que Columbus a exploré certaines parties du sud de l'Amérique centrale, ses navires se sont désintégrés pendant le voyage, laissant Columbus et ses hommes bloqués pendant près d'un an.
Il s'était passé beaucoup de choses depuis l'audacieux voyage de découverte de Columbus en 1492. Après ce voyage historique, Columbus a été renvoyé dans le Nouveau Monde pour établir une colonie. Marin doué, Colomb était un terrible administrateur, et la colonie qu'il avait fondée sur Hispaniola se retourna contre lui. Après son troisième voyage, Columbus a été arrêté et renvoyé en Espagne enchaîné. Bien qu'il ait été rapidement libéré par le roi et la reine, sa réputation était en ruine.
À 51 ans, Columbus était de plus en plus considéré comme un excentrique par les membres de la cour royale, peut-être en raison de sa conviction que lorsque l'Espagne unirait le monde sous le christianisme (qu'ils accompliraient rapidement avec l'or et la richesse du Nouveau Monde) que le monde Ça pourrait finir. Il avait également tendance à s'habiller comme un simple frère aux pieds nus, plutôt que l'homme riche qu'il était devenu.
Malgré cela, la couronne a accepté de financer un dernier voyage de découverte. Avec le soutien royal, Columbus a rapidement trouvé quatre navires en état de navigabilité: le Capitana, Gallega, Vizcaína, et Santiago de Palos. Ses frères, Diego et Bartholomew, et son fils Fernando se sont enrôlés en tant qu'équipage, tout comme certains anciens combattants de ses voyages antérieurs.
Columbus n'était pas le bienvenu à son retour sur l'île d'Hispaniola. Trop de colons se souvenaient de son administration cruelle et inefficace. Néanmoins, après sa première visite en Martinique et à Porto Rico, il a fait de Hispaniola sa destination car il espérait pouvoir échanger Santiago de Palos pour un navire plus rapide sur place. En attendant une réponse, Columbus s'est rendu compte qu'une tempête approchait et a informé le gouverneur actuel, Nicolás de Ovando, qu'il devrait envisager de retarder la flotte qui devait partir pour l'Espagne..
Le gouverneur Ovando, mécontent de l'ingérence, a forcé Columbus à ancrer ses navires dans un estuaire voisin. Ignorant les conseils de l'explorateur, il envoya la flotte de 28 navires en Espagne. Un énorme ouragan a coulé 24 d'entre eux: trois sont revenus et un seul (Ironiquement, celui contenant les effets personnels de Columbus qu'il avait souhaité envoyer en Espagne) est arrivé en toute sécurité. Les propres navires de Columbus, tous gravement battus, sont néanmoins restés à flot.
Après le passage de l'ouragan, la petite flotte de Columbus est partie à la recherche d'un passage vers l'ouest, mais les tempêtes n'ont pas cessé et le voyage est devenu un enfer vivant. Les navires, déjà endommagés par les forces de l'ouragan, ont subi beaucoup plus d'abus. Finalement, Columbus et ses navires ont atteint l'Amérique centrale, ancrant au large des côtes du Honduras sur une île que beaucoup croient être Guanaja, où ils ont fait les réparations qu'ils pouvaient et ont pris des fournitures.
Lors de son exploration de l'Amérique centrale, Columbus a eu une rencontre que beaucoup considèrent comme la première avec l'une des principales civilisations intérieures. La flotte de Columbus est entrée en contact avec un navire de commerce, un très long et large canot rempli de marchandises et de commerçants qui seraient des Mayas du Yucatan. Les commerçants transportaient des outils et des armes en cuivre, des épées en bois et en silex, des textiles et une boisson semblable à de la bière à base de maïs fermenté. Columbus, curieusement, a décidé de ne pas enquêter sur la civilisation commerciale intéressante, et au lieu de se tourner vers le nord lorsqu'il a atteint l'Amérique centrale, il est allé vers le sud.
Columbus a continué à explorer au sud le long des côtes de l'actuel Nicaragua, du Costa Rica et du Panama. Pendant que là-bas, Columbus et son équipage ont échangé de la nourriture et de l'or autant que possible. Ils ont rencontré plusieurs cultures indigènes et observé des structures en pierre ainsi que du maïs cultivé en terrasses.
Au début de 1503, la structure des navires a commencé à échouer. En plus des dommages causés par les tempêtes que les navires avaient subis, il a été découvert qu'ils étaient également infestés de termites. Columbus a appareillé à contrecœur pour Saint-Domingue à la recherche d'aide, mais les navires ne sont arrivés que jusqu'à Santa Gloria (St. Ann's Bay), en Jamaïque, avant d'être frappés d'incapacité..
Columbus et ses hommes ont fait ce qu'ils pouvaient, brisant les navires pour en faire des abris et des fortifications. Ils ont formé une relation avec les autochtones locaux qui leur ont apporté de la nourriture. Columbus a pu informer Ovando de sa situation difficile, mais Ovando n'avait ni les ressources ni l'envie d'aider. Columbus et ses hommes ont langui sur la Jamaïque pendant un an, survivant aux tempêtes, aux mutineries et à une paix difficile avec les indigènes. (Avec l'aide d'un de ses livres, Columbus a pu impressionner les indigènes en prédisant correctement une éclipse.)
En juin 1504, deux navires sont finalement arrivés pour récupérer Columbus et son équipage. Columbus est retourné en Espagne seulement pour apprendre que sa bien-aimée reine Isabelle était en train de mourir. Sans son soutien, il ne reviendrait plus jamais dans le Nouveau Monde.
Le dernier voyage de Columbus est remarquable principalement pour de nouvelles explorations, principalement le long des côtes d'Amérique centrale. Il intéresse également les historiens, qui apprécient les descriptions des cultures indigènes rencontrées par la petite flotte de Columbus, en particulier les sections concernant les commerçants mayas. Une partie de l'équipage du quatrième voyage allait plus loin: le garçon de cabine Antonio de Alaminos a finalement piloté et exploré une grande partie des Caraïbes occidentales. Le fils de Colomb, Fernando, a écrit une biographie de son célèbre père.